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研究実績・成果

プレスリリース "分子ナノゲート” 核膜孔複合体分子が細胞の運命を決定する仕組みを解明

 金沢大学 新学術創成研究機構 革新的統合バイオ研究コア セルバイオノミクスユニット および ナノ生命科学研究所(WPI-NanoLSI)のリチャード・ウォング教授,羽澤勝治助教らの研究グループは,核膜における「分子ナノゲート(核膜孔複合体)」が転写因子(※1)p63の核内移行を調節する仕組みを明らかにしました。
 核を覆う核膜には分子輸送をするための核膜孔(ナノポア:超微細なサイズの穴,直径約100 ナノメートル(nm))が存在し,この核膜孔は30種類のタンパク質分子(ヌクレオポリン)から成る核膜孔複合体により形成されます(図1)。幹細胞が適切に性質を維持し,機能するためには,核膜孔複合体による分子輸送が秩序立って進められることが重要です。
 転写因子p63は,多層上皮組織幹細胞やこれらに由来するがん細胞の自己複製・未分化維持に関わる遺伝子の発現を制御することが知られています。しかし,p63が核内へ移行するメカニズムの詳細は,今まで明らかになっていませんでした。
 今回,研究グループは,核膜孔複合体分子がp63を核内へ移行する過程を詳細に解析し,p63が核内へ移行する過程で,フェニルアラニン-グリシン(FG)-ヌクレオポリン(※2)の一つであるヌクレオポリン62(NUP62)のFG領域が介在していることを明らかにしました。さらに,上皮分化を誘導することで知られるROCKキナーゼ(※3)によってFG領域のリン酸化を受けたNUP62は,p63を核内輸送する能力が減少することを見いだしました。(図2)
 これらにより,核膜孔複合体は細胞内環境に応じて変化し,効率よく細胞の運命を方向づける分子ナノゲートとして機能することが分かりました。
 本研究により,このリン酸化修飾による核膜孔複合体の性質変化は,可逆的であるため,特異的リン酸化キナーゼ阻害剤により人為的に分子ナノゲートを制御し,転写因子の核内移行・遺伝子発現を操作できる可能性を示唆するものであり,今後,分子輸送関連疾患の新たな治療技術への応用が期待されます。
 本研究成果は,英国時間2017年12月7日正午に,欧州科学雑誌オンライン版「EMBO Reports」に掲載されました。


【用語解説】:
※1 転写因子:核内DNAへ作用し、標的遺伝子の発現を誘導する分子
※2 フェニルアラニン-グリシン(FG)-ヌクレオポリン:アミノ酸の一種であるフェニルアラニンとグリシンの繰り返し配列を持つ核膜 孔複合体構成タンパク質
※3 ROCKキナーゼ:特定のアミノ酸配列に存在するセリンおよびスレオニンをリン酸化する分子。ROCKキナーゼの活性化は上皮細胞の分化を誘導することが知られている。

図1 核膜を貫き,分子輸送ルートを構築する核膜孔複合体


図2 ROCKキナーゼによるNUP62のFG領域リン酸化修飾によるp63核内移行メカニズム

増殖期にある細胞において,p63はNUP62のFG領域との相互作用を介して核内へ輸送される。しかし,上皮分化シグナルROCKキナーゼの活性化により,NUP62のFG領域のリン酸化はp63との結合性が弱くなり,p63の核内移行は遮断される。


 本研究は,日本学術振興会科学研究費助成事業,金沢大学新学術創成研究機構ユニット研究推進経費,同機構若手PI研究経費,文部科学省「世界トップレベル研究拠点プログラム」(WPI),金原一郎記念医学医療振興財団の支援を受けて実施されました。

関連Webサイト
・金沢大学トップページ > 研究トピック
・ジャーナル掲載Webサイト 「EMBO Reports
 Title: ROCK-dependent phosphorylation of NUP62 regulates p63 nuclear transport and squamous cell carcinoma proliferation
    (ROCKキナーゼによるNUP62分子のリン酸化修飾はp63の核内移行と扁平上皮癌の細胞増殖を制御する)
 Authors: Masaharu Hazawa†, De-Chen Lin, Akiko Kobayashi, Yan-Yi Jiang, Liang Xu, Firli Rahmah Primula Dewi, Mahmoud Shaaban Mohamed, Hartono, Mitsutoshi Nakada, Makiko Meguro-Horike, Shin-ichi Horike, H. Phillip Koeffler, Richard W. Wong†
 †:Corresponding author
 DOI: 10.15252/embr.201744523
金沢大学 新学術創成研究機構 革新的統合バイオ研究コア セルバイオノミクスユニット
金沢大学 ナノ生命科学研究所